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年銷60億元國產(chǎn)“神藥”已陷生死局

虎嗅網(wǎng) 整合編輯：黃安莉發(fā)布于：2023-12-12 16:50

今年冬天，有流感“神藥”之稱的奧司他韋頻頻登上熱搜。

最近的一次是，有媒體曝光這款藥在醫(yī)院一盒才賣20多元，在藥店則賣到320元；網(wǎng)購價格與醫(yī)院相比也高出了近3倍。

作為少有的能夠?qū)共《镜乃幬�，奧司他韋已經(jīng)火了數(shù)十年了，幾乎每年流感季都會賣到斷貨，一藥難求。

跨國藥企羅氏曾經(jīng)靠這款藥在全球賺得盆滿缽滿。在本土企業(yè)東陽光長江藥業(yè)，一度拿到該藥在中國90%以上的市場份額，成為一代“流感藥之王”。過去三年，受新冠病毒流行等影響，流感的流行受到抑制，抗流感病毒藥物嚴重滯銷。數(shù)據(jù)顯示，到2021年，奧司他韋銷售額不足巔峰期的十分之一。

直到去年，東陽光長江藥業(yè)的奧司他韋銷售額才開始反彈。到今年上半年，銷售額同比大漲186.4%。那么，這個年底，昔日“流感藥之王”的輝煌還能重演嗎？奧司他韋，還值得囤嗎？

流感“神藥”，地位不保

從目前的銷售情況看，“流感藥之王”正在殺回市場。但是，想重回王者之位，似乎已不太可能。

從電商數(shù)據(jù)來看，常年被哄搶的“可威”（東陽光長江藥業(yè)出產(chǎn)奧司他韋的商品名），在過去兩周內(nèi)總銷售量都達到了21萬件；羅氏的“達菲”（奧司他韋的原研藥）賣出了5萬件；連以嶺藥業(yè)的連花清瘟在過去一個月內(nèi)的銷量也達到了2萬件。

但在熱銷背后，一個新產(chǎn)品越來越多地出現(xiàn)在人們的視野中，這款藥就是瑪巴洛沙韋片（日本藥企鹽野義研發(fā)，商品名：速福達，由羅氏代理銷售）。同樣根據(jù)電商數(shù)據(jù)，這款售價200元以上，每盒只有2粒，在15天內(nèi)售出10萬件，導致其經(jīng)常處于“無貨”狀態(tài)，部分商家甚至將價格提到了330元以上。

在“可威”昔日的主戰(zhàn)場——醫(yī)院，也有越來越多患者，在確診流感后，拿到了寫著瑪巴洛沙韋的處方。還有患者特意到離家很遠的醫(yī)院，去開這種藥。

盡管對瑪巴洛沙韋的評價有褒有貶，但經(jīng)過網(wǎng)絡傳播發(fā)酵，流感“新王”崛起的跡象似乎已經(jīng)顯現(xiàn)。這對東陽光長江藥業(yè)來說，實在算不上是好消息。

一直以來，人類在病毒感染領域的藥物研發(fā)進展都不好，除流感以外。1999年獲批的達菲（也就是奧司他韋的原研藥）是其中之一，上市當年銷售額就達到了27億美元，一舉成為重磅藥。

雖然2005年禽流感在全球爆發(fā)后，羅氏迫于人道主義壓力，不得不將當時還沒過保護期的奧司他韋專利有條件放開，但還是很賺錢——2009年甲流（H1N1）疫情期間，該藥全球大賣30億美元。

在中國，為保障用藥供應，避免專利強制許可，羅氏先后將奧司他韋的專利授權給了上海醫(yī)藥旗下的上海中西三維藥業(yè)和東陽光旗下的東陽光藥，后者也就是今天的東陽光長江藥業(yè)。

在后來的競爭中，東陽光長江藥業(yè)的可威逐漸脫穎而出，到2019年的巔峰時期已經(jīng)成了年銷售額近60億元的大品種，占據(jù)了中國奧司他韋市場90%以上的份額。東陽光長江藥業(yè)，也被冠以“流感藥之王”的稱號。

可惜好景不長。從銷售業(yè)績看，在2019年達到巔峰以后，因為疫情導致核心產(chǎn)品“可威”銷量下降，東陽光長江藥業(yè)在短短三年內(nèi)經(jīng)歷了急速下墜和快速反彈的極端變化。

2020年東陽光長江藥業(yè)營業(yè)收入23.48億元，同比下降60%以上；2021年營業(yè)收入9.1億元，再降60%以上，其中奧司他韋的收入只有5.5億元。此后，東陽光藥不僅改了名東陽光長江藥業(yè)，母公司東陽光還一通操作甩掉了這個“包袱”，將其以37.23億元的價格賣給了廣東東陽光藥業(yè)及其香港子公司。

去年開始，可威的銷售額觸底反彈。2022年上半年，盡管只實現(xiàn)了12.93億元的營業(yè)收入，但受下半年甲流高發(fā)的影響，民眾瘋狂囤藥，幫助東陽光長江藥業(yè)實現(xiàn)全年營收37.45億元，重回巔峰期的近三分之二。2023 上半年，東陽光長江藥業(yè)延續(xù)了這種勢頭，上半年營收超過32億元，大有重回“年銷60億”陣營的氣勢。在這些收入中，“可威”貢獻了近90%。

至此，形勢似乎一片大好，“可威”距離重回巔峰，也指日可待。但實際上，等待“可威”及其銷售公司的，是已經(jīng)模樣大變的流感藥江湖。

數(shù)據(jù)來自：公司年報、華創(chuàng)證券 /虎嗅制圖

流感藥市場變天了

2021年是流感病毒用藥市場的轉(zhuǎn)折之年，也是東陽光長江藥業(yè)和“可威”的水逆之年。

事實上，在過去十幾年里，奧司他韋能在中國一路狂奔，年銷售額從千萬元直達近60億元的巔峰，有一個很重要的原因：在羅氏打響了奧司他韋防治流感的威名之后，奧司他韋在很長時間里，幾乎沒有對手。

從官方發(fā)布的診療指南中可以看到，一直到2020年，奧司他韋面對的對手還主要是與之同類的扎那米韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑、阿比多爾等血凝素抑制劑和金剛烷胺等M2離子通道阻滯劑。這些藥物無論是原理還是實際效果、用藥方便程度都無法與奧司他韋抗衡。

而最初的兩款奧司他韋包括東陽光長江藥業(yè)的“可威”和上海醫(yī)藥的“奧爾菲”，是在羅氏的“達菲”專利還沒到期的時候，就“破格”獲得授權上市的，占據(jù)了價格和市場獨占的優(yōu)勢。

本來上海醫(yī)藥更早拿到授權，但是除了疫情高峰期，奧司他韋的市場規(guī)模并不大，有大把批文在手的上海醫(yī)藥沒有把注意力放在這方面，產(chǎn)能供應有限，在2016年干脆就停止生產(chǎn)了；羅氏也減少了供應。這就成就了“可威”一家獨大的局面。

但這一切都在2021年迎來改變。

在仿制藥方面，2016年“達菲”的專利保護期過了，中國多家藥企開始布局這一品種。終于在2021年的7月30日，博瑞制藥的磷酸奧司他韋膠囊獲批。此后，多款干混懸劑、膠囊劑、顆粒劑相繼獲批。

從國家藥監(jiān)局的數(shù)據(jù)庫看，按照“奧司他韋”搜索，一共可得到50條信息，其中僅奧司他韋膠囊就有31種。至此奧司他韋仿制藥已成“紅海”

2022年7月13日開標的第七批集采中，包括“可威”一共有10款奧司他韋膠囊中標。75mg規(guī)格的“可威”，直接降到了0.999元/粒，成為同類產(chǎn)品中的全場最低價。這也是醫(yī)院開出的奧司他韋可以低至20元多元的原因。

“可威”更大的危機還來自流感治療的新藥。也是在2021年，有“超級達菲”之稱的瑪巴洛沙韋，在首次獲批4年后，正式進入中國市場。

根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會、中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會等機構共同起草的《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識（2022）》，金剛烷胺等M2離子通道阻滯劑已經(jīng)出局，取而代之的就是瑪巴洛沙韋、法維拉韋等RNA聚合酶抑制劑。

圖為主要流感病毒復制過程及藥物作用靶點。流感病毒的生命周期主要有吸附、進入、復制、組裝、釋放五個過程。RNA聚合酶抑制劑主要阻止病毒復制；神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要是阻止病毒釋放。

來自：《中華醫(yī)學雜志》

瑪巴洛沙韋，是全球首個針對流感病毒5′帽狀結構(CAP)依賴性內(nèi)切酶起效的藥物。簡單來說，也就是通過抑制核酸內(nèi)切酶，在病毒自我復制過程中搞破壞。奧司他韋這類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，是阻斷病毒復制后的擴散，相比之下，RNA聚合酶抑制劑起作用環(huán)節(jié)更靠前，理論上控制住病毒用時也更短。

試驗數(shù)據(jù)也證明了這一點。2017年公布的三期臨床試驗結果顯示，該藥可以在24.5個小時后解決發(fā)燒問題，比對照組的42小時縮短了約17.5個小時。因此有“超級達菲”的稱號。

從上述共識列出的研究數(shù)據(jù)看，瑪巴洛沙韋還在降低家庭成員間的傳播中表現(xiàn)出了更強的優(yōu)勢。

瑪巴洛沙韋的售價高，一盒兩片裝的價格可以高達350多元，不過，它的用量更少，體重在80kg以內(nèi)，只需單次服用兩片（20mg），也是目前唯一一個單劑量給藥的口服抗流感病毒藥。

2020年在美國上市之時，羅氏和鹽野義就已經(jīng)宣稱該藥可以對奧司他韋產(chǎn)生抗藥性的病毒株和禽流感毒株等起作用了。

盡管專家強調(diào)，現(xiàn)有流感藥物對目前流行的甲型、乙型流感病毒均具有較高敏感性，且安全性良好，但是對于流感“神藥”奧司他韋來說，后來者帶來的產(chǎn)品迭代壓力仍不可小視。

根據(jù)Evaluate Pharma預測，到2024年，奧司他韋和瑪巴洛沙韋會是市場份額最高的兩種產(chǎn)品，而奧司他韋的占比將有所下降，瑪巴洛沙韋的市場份額會提高，二者差距進一步縮小。

對于有志于爭奪國內(nèi)流感抗病毒藥市場的本土企業(yè)來說，一個更糟糕的問題是，RNA聚合酶抑制劑也卷起來了。僅與瑪巴洛沙韋同類，作用于核酸內(nèi)切酶的就有8個管線在研；作用于“復制酶”的有5個。本土企業(yè)眾生藥業(yè)的產(chǎn)品已經(jīng)進入了3期臨床試驗，今年7月剛發(fā)布了積極結果。

今年年初，石藥集團研發(fā)的瑪巴洛沙韋仿制藥已經(jīng)獲批上市。只是，礙于瑪巴洛沙韋的專利到2031年才過保護期，這款仿制藥沒有真正生產(chǎn)銷售。

此外，還有大批靶向神經(jīng)氨酸酶、血凝素、核蛋白等流感病毒其他靶點的藥物在研或已經(jīng)上市。可以說，現(xiàn)在只是開始，未來，圍繞抗流感病毒藥物的市場爭奪將更加激烈。

這個藥，今年還囤嗎？

今天面對流感病毒，人類已經(jīng)有了很多對抗的手段。不過，需要注意的是，無論是奧司他韋還是瑪巴洛沙韋，都不應該過度神化。

從數(shù)據(jù)上看，流感的季節(jié)性流行才剛剛開始。

病毒學專家常榮山告訴虎嗅，流感流行的高峰還沒有到來。他指出，中國的流感流行規(guī)律和同處于北半球的美國非常相近，這主要與國際旅行密切且旅行中很少有人戴口罩密切相關。

結合美國疾控中心（CDC）公布的流感樣疾病周分析圖，常榮山告訴虎嗅，從第45周開始，其流感樣病例報告占比已經(jīng)超過了3%的基線，這標志著季節(jié)性流行的開始，走勢上與2022年至2023年季節(jié)性流行相似——這一年有13周是在基線以上。常榮山預計今年的季節(jié)性高發(fā)也將持續(xù)10周以上。

美國2018年以來流感疫情走勢圖。今年發(fā)病情況也高于大多數(shù)歷史同期情況。

來自：美國CDC官網(wǎng)

而這次中國流感流行的起點又很高的。

在最新公布的第48周（11月27日至12月3日）流感監(jiān)測周報中，中國南方省份哨點醫(yī)院報告的流感樣病例報告占比為8.6%，高于一周前水平，也高于2020年至2022年同期水平（3.4%、3.7%和3.1%）；北方地區(qū)報告中流感樣病例占比7.4%，遠高于2020年至2022年同期（2.5%、3.0%、2.0%）。

這樣的現(xiàn)狀，對中國的老人和小孩是非常大的挑戰(zhàn)。早在10月份，基于對7月到8月流感的監(jiān)測，中國疾控中心的專家已經(jīng)在撰文提醒關注流感問題。

在《2023年10月中國需關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件風險評估》一文中，作者分析研判稱，秋冬季將出現(xiàn)流行高峰，流行強度為季節(jié)性水平，并提示流行期間可能會出現(xiàn)一定程度的醫(yī)療診療壓力，不排除重癥和死亡病例出現(xiàn)。

對此，上述文章作者建議，各地疾控中心、醫(yī)療機構做好應對準備，指導養(yǎng)老機構等做好防控工作；鼓勵重點人群接種流感疫苗，包括：醫(yī)務人員、老年人、慢性病患者、孕婦、小學生等；繼續(xù)加大健康宣傳力度，提高公眾防護意識和健康素養(yǎng)，充分發(fā)揮非藥物干預的作用，多病共防。

在此前多種病原體流行期間，常榮山就曾告訴虎嗅，今年冬季呼吸道傳染病種，流感是大頭。這種病可防可控，應該未雨綢繆。

而對于流感的“未雨綢繆”，囤藥不應該是救命稻草。

首先，這些藥品對于病毒的殺傷力是有限的，必須在48小時以內(nèi)服用才能充分發(fā)揮療效。

其次，耐藥問題一直是籠罩在抗病毒藥物頭上的陰云。

根據(jù)山東大學藥學院化學研究所的江圓敏、張繼偉等人撰文，流感病毒固有的高變異性和藥物的選擇壓力，很容易導致抗病毒藥物耐藥。

在過去幾十年，靶向NA（虎嗅注：也就是神經(jīng)氨酸酶）的抗病毒藥物是用藥主流的情況下，如果某一毒株大規(guī)模流行，很可能會出現(xiàn)新的耐藥問題。比如：2009年A（H1N1）pdm09亞型大流行，就導致奧司他韋對該毒株耐藥。

前述提到的金剛烷胺等M2離子通道阻滯劑，1960年代也曾被奉為流感“神藥”，但是經(jīng)過40多年的使用，到2009年以前對部分流感毒株的耐藥率已經(jīng)達到90%以上了。

根據(jù)國家流感中心公布的信息，從2023年4月3日以來，耐藥性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，除了4株A（H1N1）pdm09亞型流感毒株對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感性降低外，其余A（H1N1）pdm09亞型流感毒株均對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感。所有A（H3N2）亞型和B型流行毒株均對神經(jīng)氨酸酶抑制劑敏感。

在今年的病原學監(jiān)測結果中，A（H3N2）亞型占據(jù)了主導。這意味著，奧司他韋對大多數(shù)流感患者仍然有效。但是，在神經(jīng)氨酸酶大量使用的情況下，病毒發(fā)生變異的風險仍然存在，這也是有關部門一直在監(jiān)測神經(jīng)氨酸酶變異情況和流感病毒毒株耐藥情況的原因。

目前聚合酶抑制劑的耐藥問題還沒有出現(xiàn)。根據(jù)國家流感中心上述報告，所有A（H1N1）pdm09亞型、A（H3N2）亞型和B型流行毒株均對這類藥物敏感。隨著該藥的大量使用出現(xiàn)耐藥問題也一樣需要關注。

此外，需要注意的是，所有藥物都會有副作用。隨著抗病毒藥物的大量使用，副作用也越來越清楚。“我頭疼到睡不著覺。”有使用奧司他韋的流感患者告訴虎嗅，這種疼痛伴隨用藥持續(xù)了三天。

根據(jù)廣西科技大學第一附屬醫(yī)院潘曉艷、凌峰的撰文，奧司他韋常見的副作用包括消化系統(tǒng)的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛；神經(jīng)系統(tǒng)的幻覺、胡言亂語、失眠等；以及皮膚的過敏、大皰疹、皮炎；等等。

作者指出，奧司他韋作為治療流感的一線藥物，療效可靠，但是基于用藥可能出現(xiàn)的問題，而且常見于青少年，因此建議減少不合理服用奧司他韋的概率。

特別值得注意的是，作者提到，奧司他韋可以用作預防流感但不是首選，“預防流感最有效方法是及時注射流感疫苗”。而這也正是容易忽視的。

也就是說，與其囤藥、濫用藥，不如盡快接種疫苗。這對有基礎病的老年人來說，甚至可以說是救命了。

更重要的是，中國新藥研發(fā)能力已經(jīng)大幅提升，一種藥物獨占市場的機會已經(jīng)微乎其微。對于經(jīng)歷數(shù)輪囤藥的大眾來說，風聲鶴唳的情緒，實際上也已經(jīng)在逐漸消散了。

本文來源：虎嗅

神藥奧司他韋

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